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中科院科学家合作研究揭示m6A修饰调控哺乳动物造血干细胞发育的机制

信息来源:管理员 发布时间:2017/11/27 16:21:22
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        血液,犹如生命的“河流”,静静地在生物体内流淌,哺育着每一个“细胞”。然而,成体血液的再生与再造,一直是临床恶性血液疾病治疗过程中难以攻克的瓶颈。作为脊椎动物血液的源泉,具有自我更新和多系分化潜能的造血干细胞的体外诱导和扩增,一直是组织器官再造的前沿课题,更是众多恶性血液疾病患者的希望。由于对血液发生复杂调控网络了解的局限性,目前尚未建立成功可行的方案。

  脊椎动物的造血过程分为两个阶段:初级造血和次级造血。其中,造血干细胞产生于次级造血过程。在胚胎期的主动脉-性腺-中肾(AGM)区域,造血干细胞由特化的生血内皮细胞通过内皮-造血转化过程产生,随后迁移至胎肝(人和小鼠)或者尾部造血组织(斑马鱼)进行扩增和分化,部分前体细胞迁移至胸腺,分化成淋巴细胞。最后,造血干细胞迁移至骨髓(人和小鼠)或者肾髓(斑马鱼)维持机体终身造血过程。迄今为止,在造血干细胞产生及分化过程中,已发现诸多信号通路和转录因子具有关键的调控作用。然而,对于表观遗传修饰,尤其是RNA甲基化,调控血液发生的研究却极其有限。

  此前,中国科学院两支科学家团队合作研究,发现mRNA的m6A修饰调控斑马鱼造血干细胞的命运决定。在此基础上,科学家们与中科院院士周琪领导下的实验室继续开展合作,利用条件性敲除系统,进一步揭示m6A在小鼠造血干细胞发育过程中的生物学功能,并深入探索其作用机制。

  首先,利用Vec-Cre在血管内皮细胞中特异性敲除m6A甲基转移酶复合体重要组分Mettl3,发现血管内皮细胞中的m6A水平显著降低。系统的表型分析结果显示,在内皮细胞特异性敲除Mettl3的小鼠胚胎里,造血干细胞的命运决定受到影响,血管动脉内皮特性增强。但在血细胞中特异性敲除Mettl3,并不影响造血干细胞的产生。其次,通过RNA-seq分析发现,在内皮细胞特异性敲除Mettl3的小鼠AGM组织中,Notch信号通路被过度激活,其中,以Notch1为代表的动脉内皮相关基因的表达量显著上调。同时,m6A-RIP-qPCR结果表明,Notch1 mRNA的m6A富集程度显著降低。上述结果说明,血管内皮细胞m6A修饰的缺失,影响了Notch1在造血干细胞命运决定过程中的动态平衡。此外,结合已报道的测序数据分析发现,m6A修饰识别蛋白Ythdf2的结合区段与Notch1 mRNA上发生m6A修饰的区段有重叠,这预示m6A修饰调控Notch1 mRNA可能是通过Ythdf2介导的。 

  该项工作进一步证明了m6A修饰在脊椎动物造血干细胞发育过程中的关键作用,不仅将前期在斑马鱼中发现的生物学规律推广到更高等的哺乳动物,也是对造血干细胞产生分子机制的完善与补充。同时,该成果将为血液器官再造提供理论支持,并推动体外诱导产生造血干细胞这一科学前沿的发展。相关研究成果以Endothelial-specific m6A modulates mouse hematopoietic stem and progenitor cell development via Notch signaling为题,在线发表在Cell Research上。

  研究工作得到了中科院干细胞与再生医学战略性先导科技专项、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目以及国家重点基础研究发展计划的资助。



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m6A修饰调控哺乳动物造血干细胞发育模式图

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