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上海巴斯德所发现调控HIV潜伏的重要宿主蛋白

信息来源:管理员 发布时间:2018/5/10 16:44:05
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  5月1日,国际学术期刊Mbio在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华研究组的研究论文“SUN2 modulates HIV-1 infection and latency through association with lamin A/C to maintain the repressive chromatin”。该研究揭示了宿主蛋白SUN2与核纤层蛋白lamin A/C相互作用通过维持抑制性染色质特性调控HIV的潜伏。  

  潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点。根治策略的发展亟待潜伏机制的深入研究。HIV启动子 LTR(长末端重复)驱动的前病毒DNA转录水平的抑制是病毒维持潜伏的关键。LTR活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重调控,其中LTR区域的表观遗传学修饰和染色质构象是调控其活性的关键因素之一。 

  王建华研究组利用基因芯片技术筛选了多种能够调控HIV转录的宿主细胞因子,并对其中具有代表性的宿主因子进行了系列、深入研究。之前曾报道宿主因子Naf1(HIV Nef-associated factor 1)通过抑制NF-κB信号通路的激活,阻断LTR启动子驱动的病毒转录,维持HIV潜伏(Li C, et al., 2016, J Virol)。 

  宿主蛋白SUN2(Sad, UNC-84 domain protein)是在多种细胞中广泛表达的二型跨膜蛋白,定位于细胞内层核膜上,与核纤层蛋白Lamin A/C连接,增加细胞骨架的稳定性,在细胞有丝分裂、DNA损伤修复及调控信号通路和基因转录中起到重要作用。博士研究生孙玮玮等在王建华研究员的指导下,发现Lamin A/C可把SUN2锚定到HIV-LTR的Nuc(核小体)-1和Nuc-2 区域,该区域是LTR驱动转录的关键调控位点;SUN2/Lamin A/C与HIV-LTR的结合,抑制LTR驱动的HIV前病毒基因转录的启始和延伸;机制上,SUN2/Lamin A/C维持了HIV-LTR区域抑制性染色质特性,阻止包括磷酸化的RNA聚合酶II(RNA polymerase II,RNAPII)在内的转录因子至 LTR启动子的招募;干涉SUN2表达,发现LTR Nuc-1和Nuc-2组蛋白修饰H3K4me3显著增加,并发现姐妹染色单体间的距离增加,代表染色质向活跃形式的构象转换;TNF-α激活潜伏HIV或HIV的感染可使SUN2/Lamin A/C相互作用解离,也反过来证实SUN2/Lamin A/C相互作用对HIV复制抑制和潜伏维持作用,提示SUN2/Lamin A/C结合解离是启动HIV复制和潜伏再激活的先决条件。该研究发现调控HIV复制和潜伏的重要宿主蛋白,为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。 

  该研究得到上海巴斯德所金侠研究员、中科院生化细胞所周兆才研究员和焦石副研究员的支持。该研究得到来自国家基金委、中科院,及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等项目的资助。 

  文章链接: http://mbio.asm.org/content/9/3/e02408-17 

  

  SUN2lamin A/C相互作用调控HIV转录和潜伏

  图例说明:Lamin A/CSUN2锚定至LTR NucNuc-2 区域,维持LTR区域抑制性染色质特性,阻止转录因子至LTR的招募,抑制LTR驱动的HIV前病毒基因的转录,维持HIV的潜伏;潜伏HIV的激活或HIV的感染可使SUN2Lamin A/C结合解离,增强转录因子至LTR的招募,启动LTR驱动的HIV转录。

 

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